近日，晶泰科技与四川大学科研团队联合发表论文，通过计算方法预测新冠病毒突刺蛋白潜在突变与人ACE2受体结合的自由能，在48小时内获得9个风险突变。经SPR实验验证，其中6个突变株与受体结合能力有所提高，最高可升至3倍。这一高效的蛋白变异自动化分析流程可精确指导疫苗研发，并用于多肽、治疗性蛋白、抗体类药物的亲和力优化，节省实验时间与成本。
图1.相关研究结果在RSCAdvances杂志刊载
在大分子药物研发中，亲和力实验用时久、花费高。本文建立自动化的蛋白质变异亲和力分析流程，以有限的实验找到提高亲和力3倍的突变，不仅可以精确指导疫情下的抗病毒药物和疫苗研发，还可以在多肽、治疗性蛋白、抗体类药物的研发中实现更高效的亲和力优化。
快速变异中的新冠病毒
自年末疫情爆发以来，新冠病毒已累计感染超过1亿万人，并在广泛传播中持续变异。感染力更强的变异株随时间逐渐占据主导地位：
图2.目前流行的主要变异株[1]
图3.各变异株占比及时间变化[2]
灭活疫苗、mRNA疫苗、腺病毒载体疫苗等目前主流的新冠疫苗，需要依据病毒序列制备，使免疫系统产生相应的中和抗体。当病毒在关键的抗体中和位点发生变异时，就有可能产生免疫逃逸，导致疫苗有效性下降。
如印度疫情中被发现的感染性更强的“双重变异”毒株(b.1.)[3]，有初步研究显示，辉瑞疫苗与中和抗体对其有效性可能下降达3-6倍[4]。为降低这种风险，疫苗和抗病毒药物的研发需要考虑可以增强结合位点亲和力的关键变异。
研究方法
极速响应，建立模型
晶泰科技在疫情爆发后第一时间建立新冠研究攻关小组，以其药物研发平台的计算优势，开展多项新冠病毒及用药的相关研究，其中包括预测新冠病毒的其他烈性变异株的序列。
专家小组基于RosettaFlexddG这一高通量突变自由能计算筛选方法，在晶泰科技的ID4智能药物研发平台上迅速构建了一整套自动化突变分析流程，并获得阿里云提供的免费计算资源支持，最终在48小时内完成新冠病毒突刺蛋白的相关分析。
Rosetta中的FlexddG是一种基于构象系综(Ensemble-based)的较为成熟先进的突变自由能评估工具，使用"backrub"采样方法计算蛋白质局部的异质性构象，相对于"fixed-backbone"方法，对蛋白-蛋白相互作用界面突变的自由能变化评估更加精确、高效[5]。
SPR实验验证
晶泰科技与四川大学研究组共同讨论实验和测试方案。经过几个月，完成高精度表面等离子共振分析(SPRassay)，对算法推荐的9个高亲和力突变进行测定，确认其中6个能够提升新冠病毒突刺蛋白与人ACE2受体(hACE2)结合的突变体，增幅在30.9%-%，预测成功率达67%。
其中QW/R、QM以及TR属于高危型突变，幸运的是这些突变尚未在流行株中被发现。
图4.计算预测的S蛋白突变亲和力与实验结果对比。FlexddG-ΔΔG为计算预测的点突变自由能，SPR-ΔΔG为实验测定的突变自由能
亲和力提高的机理分析
获得实验结果后，晶泰科技通过ID4智能药物研发平台中的图形化分析模块，对每个点突变导致自由能变化的机理进行研究。首先是
本文编辑：佚名
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